Bifidobacterium breve MCC1274: função cognitiva, eixo intestino-cérebro e evidência em humanos

O que é MCC1274

Bifidobacterium breve MCC1274, ou estirpe MCC1274 de Bifidobacterium breve, também surge como Bifidobacterium breve A1 nos primeiros artigos. MCC1274 e A1 designam a mesma estirpe específica. Ao contrário dos probióticos estudados sobretudo para a regularidade intestinal, esta estirpe tem sido investigada pela relação com a função cognitiva e o eixo intestino-cérebro.

Os efeitos dos probióticos dependem muito da estirpe. Um produto identificado apenas como Bifidobacterium breve não pode receber automaticamente os resultados obtidos com MCC1274; é necessário confirmar a espécie e a designação MCC1274. Trata-se de uma estirpe de origem humana, inicialmente isolada do intestino de um bebé. A origem, por si só, não comprova eficácia em adultos; o relevante é esta estirpe concreta ter sido avaliada em vários ensaios aleatorizados sobre função cognitiva.

Quais funções estão sendo estudadas atualmente

A julgar pela pesquisa no próprio MCC1274, os sinais mais fortes estão concentrados na memória imediata, na memória atrasada e na capacidade visuoespacial. Os resultados foram mais mistos para a cognição global, com evidências mais fracas para atenção e função executiva. Os dados de segurança a curto e médio prazo são relativamente estáveis, No entanto, ainda faltam evidências humanas para o tratamento do comprometimento cognitivo leve e a prevenção da doença de Alzheimer.

Três importantes ensaios randomizados em humanos

2019: 121 pessoas, 12 semanas

Este foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com 121 idosos com declínio subjetivo da memória sensorial, com 117 completando o estudo. Ao comparar todos os indivíduos em conjunto, as pontuações cognitivas melhoraram ao longo do tempo tanto no grupo MCC1274 como no grupo placebo. No entanto, não houve diferença significativa nas alterações cognitivas gerais entre os dois grupos. Este é um resultado negativo que não pode ser ignorado na avaliação desta cepa.

Após estratificação adicional por status basal, aqueles com pontuações iniciais mais baixas no RBANS apresentaram maiores melhorias na memória imediata e nas pontuações totais do MMSE. Esta descoberta sugere que o MCC1274 pode ser mais adequado para pessoas que já apresentam declínio cognitivo ligeiro, em vez de ter o mesmo efeito em todas as pessoas saudáveis. No entanto, esta foi uma análise estratificada ou de subgrupo e a força da evidência foi inferior ao objetivo primário pré-especificado de toda a população.

2020: 80 pessoas, 16 semanas

Os pesquisadores examinaram 315 pessoas e, em seguida, selecionaram 80 indivíduos com idade média de cerca de 61 anos e suspeitos de apresentar declínio cognitivo leve. Os indivíduos foram randomizados no grupo MCC1274 ou no grupo placebo e receberam diariamente 2 × 10¹⁰ CFU, São 20 bilhões de UFC por 16 semanas. Este é o ensaio humano mais positivo do MCC1274 até o momento.

O estudo utilizou o RBANS para avaliar memória imediata, habilidades visuoespaciais e construtivas, linguagem, atenção e memória atrasada. e calcule a pontuação total geral. Após 16 semanas, a diferença total entre grupos em RBANS para MCC1274 versus placebo foi +11,3 pontos, o intervalo de confiança de 95% é +6,7~+15,8, p<0,0001.

• Memória instantânea:Diferença entre grupos +9,2 pontos, intervalo de confiança de 95% +5,1~+13,3, p<0,0001
• Memória atrasada:Diferença entre grupos +11,0 pontos, intervalo de confiança de 95% +6,6~+15,3, p<0,0001
• Habilidades visuais espaciais e estruturais:Diferença entre grupos +11,4 pontos, intervalo de confiança de 95% +6,8~+16,0, p<0,0001
• Idioma:A diferença entre os grupos é de +3,5 pontos, p≈0,064, o que não atende ao padrão de significância estatística comumente utilizado.
• Atenção:A diferença entre os grupos é de cerca de +0,5 pontos, p≈0,74, sem melhora significativa

Estes dados apoiam a memória e as capacidades espaciais, em vez de melhorias globais nas capacidades cognitivas, nem deve o MCC1274 ser considerado um melhorador da concentração. A escala JMCIS do mesmo estudo apresentou p≈0,052 na análise de intenção de tratar, o que não atendeu aos critérios convencionais de significância; Apenas a análise dos completadores por protocolo alcançou significância, p≈0,036. Mesmo neste ensaio mais positivo, não houve conclusão consistente em todas as escalas cognitivas.

Essas 80 pessoas não eram pessoas comuns com cognição completamente normal, mas um grupo de pessoas com pontuações baixas no RBANS examinadas entre 315 pessoas. Portanto, o resultado de +11,3 pontos não pode ser generalizado diretamente para adultos jovens com funções cognitivas normais.

2022: 130 pessoas, 24 semanas

O estudo mais longo incluiu 130 pessoas com idades entre 65 e 88 anos com suspeita de comprometimento cognitivo leve. Os mesmos 20 bilhões de UFC por dia durante 24 semanas. A análise primária incluiu 115 pessoas, 55 no grupo MCC1274 e 60 no grupo placebo.

Às 24 semanas, a pontuação ADAS-Jcog melhorou aproximadamente -1,34 pontos no grupo MCC1274 e aproximadamente -1,36 pontos no grupo placebo. Entre grupos p≈0,789; a pontuação total do MEEM aumentou aproximadamente +2,61 pontos e +2,63 pontos, respectivamente, e entre grupos p≈0,923. Nenhuma medida da cognição global mostrou que o MCC1274 era superior ao placebo, não conseguindo replicar a melhoria significativa na cognição global observada no ensaio de 2020.

A pesquisa não está isenta de sinais positivos. Houve diferença intergrupos no subitem habilidade de orientação da ADAS-Jcog, p≈0,021; Alguns subgrupos com cognição basal mais baixa também mostraram vantagens ou tendências de melhoria em itens como orientação temporal, redação e MEEM revisado. Como estes são resultados de componentes ou subgrupos, não podem ser equiparados ao desfecho primário da escala geral.

Índice de atrofia cerebral por ressonância magnética

O estudo de 2022 também realizou análises de ressonância magnética e VSRAD em 89 pessoas, 42 no grupo MCC1274 e 47 no grupo placebo. Após 24 semanas, o índice global de atrofia da substância cinzenta mudou em aproximadamente -0,07 no grupo MCC1274 e aproximadamente +0,16 no grupo placebo, com p≈0,013 entre os grupos. Este resultado sugere que o grupo MCC1274 fez menos progressos neste indicador, o que é um sinal digno de investigação continuada.

Outros índices de ressonância magnética não produziram resultados significativos simultaneamente. Não houve diferenças significativas entre os grupos no lobo temporal medial ou nos escores Z do VOI relacionados ao hipocampo, Outros indicadores de variação do VOI também não alcançaram significância; entre pessoas com atrofia cerebral basal mais óbvia, alguns resultados mostraram apenas uma tendência de p≈0,055~0,086. Portanto, é preciso entender que houve um sinal positivo em uma única medida de massa cinzenta de todo o cérebro, em vez de que foi demonstrado que o MCC1274 previne o encolhimento do cérebro.

Como interpretar em conjunto a evidência em humanos

O que os três estudos apresentam não é simplesmente eficaz ou ineficaz, mas um conjunto de resultados condicionais: o sinal de melhoria cognitiva é real; Sinais mais fortes concentram-se em pessoas que já apresentam declínio cognitivo leve e em áreas específicas como memória e capacidade visuoespacial; Os resultados são afetados pela seleção dos sujeitos, pelas escalas de avaliação e pelo desenho dos ensaios, e a reprodutibilidade independente é atualmente insuficiente.

Como o MCC1274 pode afetar o cérebro

A lógica da pesquisa do MCC1274 não é permitir que um determinado componente entre diretamente no cérebro para atuar nos neurônios, mas sim ter um efeito através do eixo intestino-cérebro. As possíveis vias incluem: as cepas alteram os metabólitos microbianos à medida que passam pelo intestino, interagem com o sistema imunológico intestinal e, em seguida, afetam a inflamação sistêmica e os sinais inflamatórios no cérebro. Regula a função da microglia e do hipocampo, afetando em última análise a memória. A cadeia causal completa provém principalmente de estudos em ratos e células e não foi confirmada diretamente em humanos.

Microglia, neuroinflamação e Aβ

Um estudo animal de 2017 utilizou um modelo de comprometimento cognitivo semelhante à doença de Alzheimer induzido por Aβ. Após administração oral de B. breve A1 a camundongos, O declínio cognitivo foi melhorado e a expressão anormal de múltiplos genes relacionados à inflamação e à resposta imunológica no hipocampo foi suprimida. Isto fornece suporte inicial para a hipótese de que o MCC1274 protege a memória, reduzindo a neuroinflamação.

Microglia é uma parte importante do sistema imunológico do cérebro. Quando ativados de forma anormal por um longo período, podem liberar citocinas inflamatórias, substâncias ativas e outros mediadores imunológicos, Danos adicionais às sinapses e neurônios. Uma direção recorrente em estudos com animais é a ativação microglial e a diminuição da neuroinflamação.

Estudos de acompanhamento utilizando modelos de camundongos knock-in de APP capazes de patologia amilóide progressiva mostraram comprometimento da memória, produção ou deposição de Aβ e redução da ativação microglial. Tais resultados em animais só podem servir como pistas mecanicistas. Ensaios humanos randomizados ainda não demonstraram que o MCC1274 pode reduzir os sinais PET amilóides, Melhorias na Aβ do líquido cefalorraquidiano ou na tau fosforilada também não demonstraram uma redução na incidência da doença de Alzheimer.

Ácido acético e metabólitos de triptofano

As bifidobactérias podem produzir metabólitos como o ácido acético. Os primeiros experimentos com animais descobriram que o acetato plasmático aumentou após a ingestão de MCC1274; Os componentes bacterianos e o próprio ácido acético também podem reproduzir a proteção cognitiva até certo ponto. O ácido acético resultante afeta a barreira intestinal, a sinalização imunológica e inflamatória, Um mecanismo candidato que atua indiretamente no cérebro, mas esse processo ainda não foi totalmente validado em humanos.

Pesquisas recentes também se concentraram nos metabólitos do triptofano, especialmente nos derivados do indol, como o ácido indol-3-láctico. Essas substâncias podem estar envolvidas na antioxidante, na barreira intestinal, na regulação imunológica e na sinalização do receptor AhR. Estudo do metaboloma do rato encontra MCC1274 Pode alterar alguns metabólitos plasmáticos que podem ter significado neuroprotetor, mas ainda está em fase de exploração do mecanismo.

Pode ser eficaz sem colonização permanente

Os probióticos não precisam necessariamente se tornar permanentemente a bactéria dominante no trato intestinal para produzir efeitos fisiológicos. Os ensaios em humanos em 2022 não observaram mudanças significativas em grande escala na composição geral da microbiota intestinal. Uma possível explicação é que o MCC1274 continua a produzir metabólitos e a interagir com o sistema imunológico intestinal à medida que passa pelo intestino todos os dias, em vez de reconstituir toda a microbiota intestinal.

Isto também mostra que é diferente do conceito tradicional de probióticos que regulam a defecação e está mais próximo dos probióticos que visam o eixo intestino-cérebro. Estudos de outras cepas de Bifidobacterium breve sobre constipação, imunidade ou alergia não podem ser atribuídos diretamente ao MCC1274.

Dosagem, duração e identificação do produto

A dose mais representativa atualmente usada em testes cognitivos em humanos é a dose diária 2 × 10¹⁰ CFU, que é de 20 bilhões de UFC por dia. Os suplementos japoneses geralmente fornecem essa contagem em dois comprimidos por dia. Se quisermos comparar os estudos existentes, 20 bilhões de UFC/dia é o ponto de partida mais bem estabelecido.

UFC é a abreviatura de Colony Forming Units, que é chamada de unidade formadora de colônias em chinês e representa o número de bactérias viáveis ​​no produto que podem formar colônias. Vinte mil milhões de UFC não equivalem a 20 mil milhões de miligramas nem a bactérias de qualquer tipo, mas a cerca de 20 mil milhões de unidades viáveis de MCC1274. Ao escolher um produto, confirme a espécie, a designação da estirpe e as UFC. Indicar apenas Bifidobacterium breve ou uma contagem bacteriana total elevada não demonstra equivalência.

Atualmente não há evidências de que 50 bilhões de UFC por dia sejam melhores do que 20 bilhões de UFC, e o efeito dos probióticos não pode ser calculado simplesmente linearmente com base no número de bactérias. Os ensaios randomizados existentes duraram 12, 16 ou 24 semanas, com resultados de memória mais fortes ocorrendo em 16 semanas e sinais de ressonância magnética em 24 semanas. Não é um produto que melhora a memória ou a concentração no dia em que é tomado, mas o modo de ação provável é mais consistente com a ingestão durante vários meses.

Precauções de segurança e uso

O perfil de segurança a curto e médio prazo do MCC1274 em estudos humanos disponíveis é geralmente favorável. O estudo de 2019 não encontrou preocupações de segurança aparentes relacionadas com a estirpe; Não foram observadas anormalidades clinicamente significativas nos exames de sangue, anormalidades nos sinais vitais ou eventos adversos graves relacionados à cepa no ensaio de 16 semanas em 2020. O estudo de 2022 registrou eventos médicos como fraturas por compressão lombar e constipação leve, mas os pesquisadores não determinaram que esses eventos foram causados pelo MCC1274.

Os dados de segurança a curto e médio prazo para o adulto saudável médio, de 20 mil milhões de UFC por dia durante vários meses, são relativamente estáveis, mas outros ingredientes em produtos comerciais específicos ainda precisam de ser confirmados separadamente. Por exemplo, algumas cápsulas japonesas MCC1274 contêm ingredientes lácteos e não são adequadas para pessoas com alergia ao leite. A segurança das próprias cepas e dos alérgenos na formulação do produto são duas questões distintas.

• Verifique as cepas:A embalagem deve indicar claramente Bifidobacterium breve MCC1274 ou B. breve A1
• Verifique o número de bactérias:Doses representativas para ensaios cognitivos existentes são de 20 bilhões de UFC por dia
• Confira a receita:Preste atenção aos alérgenos, como ingredientes lácteos e outros ingredientes adicionados
• Expectativas razoáveis:Os estudos existentes observam a ingestão contínua durante 12 a 24 semanas, e não melhorias imediatas na cognição
• Prioridade ao tratamento médico:Se tiver ocorrido declínio cognitivo significativo ou sustentado, uma avaliação médica formal deve ser realizada primeiro

Não deve ser usado como tratamento ou medicamento preventivo

Embora muitos ensaios incluíssem pessoas com suspeita de comprometimento cognitivo leve ou declínio cognitivo leve, e alguns estudos também tenham observado melhorias na memória, No entanto, não houve vantagem significativa na comparação primária entre todos os indivíduos em 2019, e não houve diferenças significativas entre os grupos nas pontuações totais do ADAS-Jcog e do MEEM em 2022. Uma afirmação mais confiável nesta fase é que o MCC1274 pode ajudar algumas pessoas com declínio cognitivo leve a manter ou melhorar certas funções cognitivas, e não pode ser chamado de tratamento para comprometimento cognitivo leve.

Atualmente não existem ensaios em humanos que comprovem que pode reduzir a taxa de progressão do comprometimento cognitivo leve para a doença de Alzheimer ou reduzir a incidência de demência. ou reverter a patologia amilóide e tau em humanos. Aβ, neuroinflamação e melhora da memória em experimentos com animais são estudos mecanicistas, Não substitui a evidência clínica para a prevenção ou tratamento da doença de Alzheimer.

Independência da investigação e rotulagem de alimentos funcionais

MCC1274 é uma cepa comercial desenvolvida pela Morinaga Dairy. Os principais ensaios em 2019, 2020 e 2022 incluem pesquisadores da empresa, Algumas das pesquisas também são apoiadas pela indústria. Projetos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo ainda têm valor de pesquisa, mas ainda faltam múltiplas equipes universitárias ou hospitalares completamente independentes. Repita a verificação para os mesmos resultados de resistência. Esta é uma limitação importante ao julgar a confiabilidade das evidências.

Os produtos relacionados no mercado japonês são produtos alimentares funcionais, que podem ser rotulados como ajudando pessoas saudáveis de meia-idade e idosos a manter algumas funções cognitivas que diminuem com a idade. Envolve principalmente memória e habilidades cognitivas espaciais. Este tipo de rótulo não é aprovação de medicamento, nem significa que o produto foi revisado item por item quanto à eficácia. Isso não significa que seja aprovado para o diagnóstico, tratamento ou prevenção de comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer.

Solidez da evidência atual

As pontuações abaixo destinam-se a fornecer uma representação visual de testes em humanos, mecanismos em animais e validação repetida e não são classificações oficiais ou conclusões médicas.

Conclusão

O valor do MCC1274 é que ele conecta bifidobactérias específicas, metabólitos intestinais, regulação imunoinflamatória e função cognitiva em uma linha de pesquisa digna de validação contínua. O regime mais comumente utilizado em testes em humanos é de 20 bilhões de UFC por dia durante 12 a 24 semanas; os sinais positivos mais estáveis ​​estão concentrados na memória imediata, memória atrasada e cognição espacial.

Ao mesmo tempo, os ensaios subsequentes mais longos não mostraram uma vantagem entre os grupos nas pontuações totais do ADAS-Jcog e do MMSE, e os resultados da ressonância magnética apenas mostraram sinais para alguns indicadores. Portanto, pode ser considerado um potencial probiótico cognitivo, mas não pode substituir o diagnóstico e o tratamento formais, nem pode ser alegado que previne a atrofia cerebral, Prevenir a doença de Alzheimer ou tratar o comprometimento cognitivo leve.